Prison Break menceritakan Michael Scofield (Wentworth Miller), seorang insinyur jenius yang sengaja masuk ke penjara Fox River. Tujuannya? Membebaskan kakaknya, Lincoln Burrows (Dominic Purcell), yang dijatuhi hukuman mati atas kejahatan yang tidak ia lakukan. Michael memiliki peta penjara yang tersembunyi di dalam tato seluruh tubuhnya.

Michael masuk penjara Panama yang brutal tanpa aturan, bernama Sona. Di sini, ia harus bertarung hidup-mati tanpa rencana yang matang.